Introduction
Dans le domaine pharmaceutique, une salle blanche est une pièce conforme aux spécifications aseptiques BPF. En raison des exigences strictes liées aux mises à niveau technologiques de fabrication, la salle blanche de laboratoire est également considérée comme la « garante de la fabrication haut de gamme ».
1. Qu'est-ce qu'une salle blanche
Une salle blanche, également appelée salle sans poussière, est généralement utilisée dans le cadre d'une production industrielle professionnelle ou d'une recherche scientifique, notamment la fabrication de produits pharmaceutiques, de circuits intégrés, d'écrans CRT, LCD, OLED et micro LED, etc.
Une salle blanche est conçue pour maintenir des niveaux extrêmement bas de particules, telles que la poussière, les organismes en suspension dans l'air ou les particules vaporisées. Plus précisément, une salle blanche présente un niveau de contamination contrôlé, défini par le nombre de particules par mètre cube à une granulométrie donnée.
Une salle blanche peut également désigner tout espace de confinement dans lequel des mesures sont mises en place pour réduire la contamination particulaire et contrôler d'autres paramètres environnementaux tels que la température, l'humidité et la pression. Dans le domaine pharmaceutique, une salle blanche est une salle conforme aux exigences des BPF définies dans les spécifications aseptiques des BPF. Il s'agit d'une combinaison de conception technique, de fabrication, de finition et de contrôle opérationnel (stratégie de contrôle) nécessaire pour transformer une salle ordinaire en salle blanche. Les salles blanches sont utilisées dans de nombreux secteurs industriels, partout où de petites particules peuvent avoir un effet néfaste sur le processus de production.
Les salles blanches varient en taille et en complexité et sont largement utilisées dans des secteurs tels que la fabrication de semi-conducteurs, les produits pharmaceutiques, la biotechnologie, les dispositifs médicaux et les sciences de la vie, ainsi que dans la fabrication de processus critiques courants dans l'aérospatiale, l'optique, l'armée et le ministère de l'Énergie.
2. Le développement de la salle blanche
La salle blanche moderne a été inventée par le physicien américain Willis Whitfield. Employé des Laboratoires nationaux Sandia, Whitfield a conçu le modèle original de la salle blanche en 1966. Avant son invention, les premières salles blanches étaient souvent confrontées à des problèmes de particules et de flux d'air imprévisibles.
Whitfield a conçu la salle blanche avec un flux d'air constant et rigoureusement filtré pour maintenir l'espace propre. La plupart des installations de fabrication de circuits intégrés de la Silicon Valley ont été construites par trois entreprises : MicroAire, PureAire et Key Plastics. Elles fabriquaient des unités à flux laminaire, des boîtes à gants, des salles blanches et des douches à air, ainsi que des réservoirs de produits chimiques et des établis pour la fabrication de circuits intégrés par voie humide. Ces trois entreprises ont également été pionnières dans l'utilisation du Téflon pour les pistolets à air, les pompes chimiques, les épurateurs, les pistolets à eau et autres équipements nécessaires à la production de circuits intégrés. William (Bill) C. McElroy Jr. a été responsable de l'ingénierie, superviseur de la salle de dessin, responsable AQ/CQ et concepteur pour ces trois entreprises. Ses conceptions ont permis d'ajouter 45 brevets originaux à la technologie de l'époque.
3. Principes de la circulation de l'air en salle blanche
Les salles blanches contrôlent les particules en suspension dans l'air en utilisant des filtres HEPA ou ULPA, en utilisant des principes de flux d'air laminaire (flux unidirectionnel) ou turbulent (flux turbulent, non unidirectionnel).
Les systèmes à flux d'air laminaire ou unidirectionnel dirigent l'air filtré dans un flux constant vers le bas ou horizontalement vers des filtres situés sur le mur près du sol de la salle blanche, ou recirculés à travers des panneaux de sol perforés surélevés.
Les systèmes de flux d'air laminaire sont généralement utilisés sur plus de 80 % du plafond de la salle blanche afin de maintenir un air constant. L'acier inoxydable ou d'autres matériaux non dispersifs sont utilisés pour la fabrication des filtres et des hottes à flux d'air laminaire afin d'empêcher la pénétration de particules excessives dans l'air. Le flux d'air turbulent, ou non unidirectionnel, utilise des hottes à flux d'air laminaire et des filtres à vitesse variable pour maintenir l'air de la salle blanche en mouvement constant, mais pas toujours dans la même direction.
L'air vicié tente de capturer les particules présentes dans l'air et de les diriger vers le sol, où elles pénètrent dans le filtre et quittent la salle blanche. Certains endroits proposent également des salles blanches vectorielles : l'air est acheminé dans les coins supérieurs de la salle, des filtres HEPA en éventail sont utilisés, et des filtres HEPA ordinaires peuvent également être utilisés avec des bouches d'aération en éventail. Les bouches de reprise d'air sont placées en bas, de l'autre côté. Le rapport hauteur/longueur de la salle est généralement compris entre 0,5 et 1. Ce type de salle blanche peut également atteindre une propreté de classe 5 (classe 100).
Les salles blanches nécessitent beaucoup d'air et sont généralement à température et humidité contrôlées. Afin de réduire les coûts liés aux modifications de la température et de l'humidité ambiantes, environ 80 % de l'air est recyclé (si les caractéristiques du produit le permettent). Cet air recyclé est d'abord filtré pour éliminer la contamination particulaire tout en maintenant une température et une humidité appropriées avant de traverser la salle blanche.
Les particules en suspension dans l'air (contaminants) flottent. La plupart se déposent lentement, et la vitesse de sédimentation dépend de leur taille. Un système de traitement d'air bien conçu doit fournir simultanément de l'air propre filtré, frais et recyclé, à la salle blanche, et évacuer les particules de la salle blanche. Selon l'exploitation, l'air extrait de la salle est généralement recyclé par le système de traitement d'air, où des filtres éliminent les particules.
Si le procédé, les matières premières ou les produits contiennent beaucoup d'humidité, de vapeurs ou de gaz nocifs, cet air ne peut pas être recyclé dans la pièce. Cet air est généralement rejeté dans l'atmosphère, puis 100 % d'air frais est aspiré dans le système de salle blanche et traité avant d'y pénétrer.
La quantité d'air entrant dans la salle blanche est strictement contrôlée, tout comme la quantité d'air évacué. La plupart des salles blanches sont pressurisées, ce qui permet d'obtenir une entrée d'air plus importante que l'air évacué. Des pressions plus élevées peuvent provoquer des fuites d'air sous les portes ou par les inévitables petites fissures ou interstices de toute salle blanche. La clé d'une bonne conception d'une salle blanche réside dans l'emplacement judicieux des entrées d'air (alimentation) et des sorties d'air (extraction).
Lors de l'aménagement d'une salle blanche, l'emplacement des grilles de soufflage et d'extraction (reprise) doit être une priorité. Les grilles d'admission (plafond) et de reprise (en contrebas) doivent être situées de part et d'autre de la salle blanche. Si l'opérateur doit être protégé du produit, le flux d'air doit être éloigné de lui. La FDA américaine et l'UE ont des directives et des limites très strictes en matière de contamination microbienne. Des plénums entre la centrale de traitement d'air et le ventilateur-filtre, ainsi que des tapis adhésifs, peuvent également être utilisés. Pour les salles stériles nécessitant un air de classe A, le flux d'air s'effectue de haut en bas et est unidirectionnel ou laminaire, garantissant ainsi que l'air n'est pas contaminé avant son contact avec le produit.
4. Contamination de la salle blanche
La principale menace pour la contamination des salles blanches provient des utilisateurs eux-mêmes. Dans les secteurs médical et pharmaceutique, la maîtrise des micro-organismes est primordiale, notamment ceux qui peuvent être excrétés par la peau et se déposer dans l'air. L'étude de la flore microbienne des salles blanches est essentielle pour les microbiologistes et le personnel de contrôle qualité afin d'évaluer l'évolution des tendances, notamment pour le dépistage des souches résistantes aux médicaments et la recherche sur les méthodes de nettoyage et de désinfection. La flore microbienne typique des salles blanches est principalement liée à la peau humaine, mais on y trouve également des micro-organismes provenant d'autres sources, comme l'environnement et l'eau, mais en plus petites quantités. Les genres bactériens courants incluent Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium et Bacillus, et les genres fongiques incluent Aspergillus et Penicillium.
Il y a trois aspects principaux à prendre en compte pour garder la salle blanche propre.
(1). La surface intérieure de la salle blanche et son équipement interne
Le principe est que le choix des matériaux est primordial, et le nettoyage et la désinfection quotidiens encore plus. Afin de respecter les BPF et les spécifications de propreté, toutes les surfaces de la salle blanche doivent être lisses et étanches à l'air, exemptes de poussière et de débris, résistantes à la corrosion et faciles à nettoyer, sans risque de prolifération microbienne. La surface doit être solide et durable, résistante aux fissures, aux cassures et aux bosses. Un large choix de matériaux est disponible, notamment des panneaux dagad coûteux et du verre. Le verre est le plus esthétique. Un nettoyage et une désinfection réguliers doivent être effectués conformément aux exigences des salles blanches à tous les niveaux. La fréquence peut être après chaque opération, plusieurs fois par jour, tous les jours, tous les quelques jours, une fois par semaine, etc. Il est recommandé que la table d'opération soit nettoyée et désinfectée après chaque opération, le sol soit désinfecté tous les jours, le mur soit désinfecté chaque semaine et l'espace soit nettoyé et désinfecté tous les mois en fonction du niveau de la salle blanche et des normes et spécifications établies, et des enregistrements doivent être conservés.
(2). Contrôle de l'air en salle blanche
En général, il est nécessaire de choisir une conception de salle blanche adaptée, d'effectuer un entretien régulier et une surveillance quotidienne. Une attention particulière doit être portée à la surveillance des bactéries flottantes dans les salles blanches pharmaceutiques. Les bactéries flottantes présentes dans l'espace sont extraites par un échantillonneur de bactéries flottantes afin d'extraire un certain volume d'air. Le flux d'air traverse une boîte de contact remplie d'un milieu de culture spécifique. La boîte de contact capture les micro-organismes, puis est placée dans un incubateur pour compter le nombre de colonies et calculer le nombre de micro-organismes présents dans l'espace. Les micro-organismes présents dans la couche laminaire doivent également être détectés à l'aide de l'échantillonneur de bactéries flottantes correspondant. Le principe de fonctionnement est similaire à celui de l'échantillonnage spatial, à la différence que le point de prélèvement doit être placé dans la couche laminaire. Si de l'air comprimé est nécessaire dans la chambre stérile, il est également nécessaire d'effectuer des tests microbiens sur cet air comprimé. À l'aide du détecteur d'air comprimé correspondant, la pression de l'air comprimé doit être ajustée à la plage appropriée afin d'éviter la destruction des micro-organismes et des milieux de culture.
(3). Exigences relatives au personnel en salle blanche
Le personnel travaillant en salle blanche doit suivre une formation régulière sur la théorie du contrôle de la contamination. Il entre et sort de la salle blanche par des sas, des douches à air et/ou des vestiaires, et doit porter des vêtements spécialement conçus pour couvrir la peau et les contaminants naturellement présents sur le corps. Selon la classification ou la fonction de la salle blanche, les vêtements du personnel peuvent se limiter à une protection simple, comme des blouses et des cagoules de laboratoire, ou être entièrement couvrants et ne pas exposer la peau. Les vêtements de salle blanche servent à empêcher la libération de particules et/ou de micro-organismes par le corps du porteur et la contamination de l'environnement.
Les vêtements de salle blanche ne doivent pas libérer de particules ni de fibres afin d'éviter la contamination de l'environnement. Ce type de contamination du personnel peut réduire les performances des produits dans les industries des semi-conducteurs et pharmaceutiques, et entraîner des infections croisées entre le personnel médical et les patients dans le secteur de la santé, par exemple. L'équipement de protection pour salle blanche comprend des vêtements de protection, des bottes, des chaussures, des tabliers, des couvre-barbes, des casques ronds, des masques, des vêtements de travail/blouses de laboratoire, des blouses, des gants et des doigtiers, des manchettes et des surchaussures. Le type de vêtements de salle blanche utilisé doit correspondre à la salle blanche et à la catégorie de produit. Les salles blanches de faible niveau peuvent nécessiter des chaussures spéciales à semelles entièrement lisses qui ne reposent pas sur la poussière ou la saleté. Cependant, pour des raisons de sécurité, les semelles des chaussures ne doivent pas présenter de risque de glissade. Une tenue de salle blanche est généralement requise pour entrer dans la salle blanche. Des blouses de laboratoire simples, des couvre-chefs et des surchaussures peuvent être utilisés pour les salles blanches de classe 10 000. Pour les salles blanches de classe 100, des bandages complets, des vêtements de protection à fermeture éclair, des lunettes de protection, des masques, des gants et des surbottes sont requis. De plus, le nombre de personnes dans la salle blanche doit être contrôlé, avec une moyenne de 4 à 6 m2/personne, et le fonctionnement doit être doux, en évitant les mouvements amples et rapides.
5. Méthodes de désinfection couramment utilisées pour les salles blanches
(1). Désinfection UV
(2). Désinfection à l'ozone
(3). Stérilisation au gaz Les désinfectants comprennent le formaldéhyde, l'époxyéthane, l'acide peracétique, l'acide carbolique et les mélanges d'acide lactique, etc.
(4) Désinfectants
Les désinfectants courants comprennent l'alcool isopropylique (75 %), l'éthanol (75 %), le glutaraldéhyde, la chlorhexidine, etc. La méthode traditionnelle de désinfection des salles stériles dans les usines pharmaceutiques chinoises consiste à utiliser la fumigation au formaldéhyde. Les usines pharmaceutiques étrangères estiment que le formaldéhyde est nocif pour le corps humain. Elles ont donc désormais généralement recours à la pulvérisation de glutaraldéhyde. Le désinfectant utilisé dans les salles stériles doit être stérilisé et filtré à travers une membrane filtrante de 0,22 μm dans une enceinte de sécurité biologique.
6. Classification des salles blanches
Les salles blanches sont classées selon le nombre et la taille des particules autorisées par volume d'air. Les chiffres élevés, tels que « Classe 100 » ou « Classe 1000 », font référence à la norme FED-STD-209E, qui indique le nombre de particules de 0,5 µm ou plus autorisées par pied cube d'air. La norme autorise également l'interpolation ; par exemple, la norme SNOLAB est utilisée pour une salle blanche de classe 2000. Des compteurs de particules à diffusion de lumière discrète sont utilisés pour déterminer la concentration de particules en suspension dans l'air égale ou supérieure à une taille spécifiée à un point d'échantillonnage donné.
La valeur décimale fait référence à la norme ISO 14644-1, qui spécifie le logarithme décimal du nombre de particules de 0,1 μm ou plus autorisées par mètre cube d'air. Par exemple, une salle blanche de classe ISO 5 a un maximum de 105 particules/m³. Les normes FS 209E et ISO 14644-1 supposent toutes deux l'existence d'une relation logarithmique entre la taille et la concentration des particules. Par conséquent, la concentration nulle de particules n'existe pas. Certaines classes n'exigent pas de test pour certaines tailles de particules, car la concentration est trop faible ou trop élevée pour être pratique, mais ces blancs ne doivent pas être considérés comme nuls. Étant donné que 1 m³ correspond à environ 35 pieds cubes, les deux normes sont à peu près équivalentes pour mesurer des particules de 0,5 μm. L'air intérieur ordinaire est approximativement de classe 1 000 000 ou ISO 9.
Les normes ISO 14644-1 et ISO 14698 sont des normes non gouvernementales élaborées par l'Organisation internationale de normalisation (ISO). La première s'applique aux salles blanches en général ; la seconde aux salles blanches où la biocontamination peut poser problème.
Français Les organismes de réglementation actuels comprennent : ISO, USP 800, norme fédérale américaine 209E (norme précédente, toujours en vigueur). La loi sur la qualité et la sécurité des médicaments (DQSA) a été établie en novembre 2013 pour lutter contre les décès et les événements indésirables graves liés à la préparation de médicaments. La loi fédérale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (FD&C Act) établit des lignes directrices et des politiques spécifiques pour les formulations humaines. La norme 503A est supervisée par du personnel autorisé (pharmaciens/médecins) par des organismes autorisés étatiques ou fédéraux. La norme 503B est liée aux installations d'externalisation et nécessite la supervision directe d'un pharmacien agréé et n'a pas besoin d'être une pharmacie agréée. Les installations obtiennent des licences par l'intermédiaire de la Food and Drug Administration (FDA).
Les directives GMP de l'UE sont plus strictes que les autres directives et exigent que la salle blanche atteigne le nombre de particules en fonctionnement (pendant la production) et au repos (lorsqu'aucune production n'a lieu mais que la CTA de la salle est allumée).
8. Questions des novices en laboratoire
(1). Comment entrer et sortir d'une salle blanche ? Les personnes et les marchandises entrent et sortent par différentes entrées et sorties. Les personnes entrent et sortent par des sas (certains sont équipés de douches à air) ou sans sas et portent des équipements de protection tels que cagoules, masques, gants, bottes et vêtements de protection. Ceci permet de minimiser et de bloquer les particules introduites par les personnes entrant dans la salle blanche. Les marchandises entrent et sortent de la salle blanche par le canal de chargement.
(2). La conception d'une salle blanche présente-t-elle des particularités ? Le choix des matériaux de construction ne doit pas générer de particules. Un revêtement de sol époxy ou polyuréthane est donc privilégié. Des cloisons et des plafonds en acier inoxydable poli ou en acier doux thermolaqué sont utilisés. Les surfaces courbes évitent les angles droits. Tous les joints, du sol au plafond, doivent être scellés avec un mastic époxy afin d'éviter tout dépôt ou génération de particules. L'équipement de la salle blanche est conçu pour minimiser la contamination de l'air. Utilisez uniquement des serpillières et des seaux spécialement conçus. Le mobilier de la salle blanche doit également être conçu pour minimiser la pollution de l'air et être facile à nettoyer.
(3). Comment choisir le bon désinfectant ? Tout d'abord, une analyse environnementale doit être réalisée pour confirmer le type de micro-organismes contaminés par une surveillance environnementale. L'étape suivante consiste à déterminer quel désinfectant peut tuer un nombre connu de micro-organismes. Avant de réaliser un test de létalité par temps de contact (méthode de dilution en tube à essai ou méthode des matériaux de surface) ou un test AOAC, les désinfectants existants doivent être évalués et leur adéquation confirmée. Pour tuer les micro-organismes dans une salle blanche, il existe généralement deux types de mécanismes de rotation des désinfectants : 1. Rotation d'un désinfectant et d'un sporicide ; 2. Rotation de deux désinfectants et d'un sporicide. Une fois le système de désinfection déterminé, un test d'efficacité bactéricide peut être réalisé pour servir de base au choix du désinfectant. Une fois ce test d'efficacité bactéricide terminé, une étude sur le terrain est nécessaire. Il s'agit d'un moyen important de prouver l'efficacité des procédures opérationnelles standard de nettoyage et de désinfection et du test d'efficacité bactéricide du désinfectant. Au fil du temps, des micro-organismes jusque-là non détectés peuvent apparaître et les processus de production, le personnel, etc. peuvent également changer. Les SOP de nettoyage et de désinfection doivent donc être revues régulièrement pour confirmer si elles sont toujours applicables à l'environnement actuel.
(4). Couloirs propres ou sales ? Les poudres telles que les comprimés ou les gélules sont des couloirs propres, tandis que les médicaments stériles, liquides, etc. sont des couloirs sales. En général, les produits pharmaceutiques à faible teneur en humidité, tels que les comprimés ou les gélules, sont secs et poussiéreux, ce qui augmente le risque de contamination croisée. Si la différence de pression entre la zone propre et le couloir est positive, la poudre s'échappera de la pièce dans le couloir, puis sera probablement transférée vers la salle propre suivante. Heureusement, la plupart des préparations sèches ne favorisent pas facilement la prolifération microbienne. C'est pourquoi, en règle générale, les comprimés et les poudres sont fabriqués dans des installations à couloir propre, car les micro-organismes flottant dans le couloir ne trouvent pas d'environnement propice à leur développement. Cela signifie que la pièce est en pression négative par rapport au couloir. Pour les produits pharmaceutiques stériles (traités), aseptiques ou à faible charge microbienne et liquides, les micro-organismes trouvent généralement des cultures favorables à leur développement. Dans le cas de produits traités stériles, un seul micro-organisme peut être catastrophique. Par conséquent, ces installations sont souvent conçues avec des couloirs sales car l’objectif est d’empêcher les micro-organismes potentiels d’entrer dans la salle blanche.
Date de publication : 20 février 2025