Introduction
Dans le domaine pharmaceutique, une salle blanche désigne une pièce répondant aux spécifications aseptiques des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication). Compte tenu des exigences rigoureuses liées à la modernisation des technologies de fabrication, la salle blanche de laboratoire est également considérée comme le « garant de la production de pointe ».
1. Qu'est-ce qu'une salle blanche ?
Une salle blanche, également appelée salle sans poussière, est généralement utilisée dans le cadre de la production industrielle professionnelle ou de la recherche scientifique, notamment pour la fabrication de produits pharmaceutiques, de circuits intégrés, d'écrans CRT, LCD, OLED et micro LED, etc.
Une salle blanche est conçue pour maintenir des niveaux extrêmement faibles de particules, telles que la poussière, les micro-organismes en suspension dans l'air ou les particules vaporisées. Plus précisément, une salle blanche présente un niveau de contamination contrôlé, défini par le nombre de particules par mètre cube pour une taille de particule donnée.
Une salle blanche peut également désigner tout espace confiné où des mesures sont mises en place pour réduire la contamination particulaire et contrôler d'autres paramètres environnementaux tels que la température, l'humidité et la pression. Dans le domaine pharmaceutique, une salle blanche est une pièce conforme aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) définies dans les spécifications d'asepsie. Sa mise en œuvre repose sur une combinaison de conception technique, de fabrication, de finition et de contrôle opérationnel (stratégie de contrôle) permettant de transformer une pièce ordinaire en salle blanche. Les salles blanches sont utilisées dans de nombreux secteurs industriels, notamment lorsque de petites particules peuvent avoir un impact négatif sur le processus de production.
Les salles blanches varient en taille et en complexité et sont largement utilisées dans des secteurs tels que la fabrication de semi-conducteurs, l'industrie pharmaceutique, la biotechnologie, les dispositifs médicaux et les sciences de la vie, ainsi que dans la fabrication de procédés critiques courants dans l'aérospatiale, l'optique, le secteur militaire et le ministère de l'Énergie.
2. Le développement des salles blanches
La salle blanche moderne a été inventée par le physicien américain Willis Whitfield. Employé des Laboratoires nationaux Sandia, Whitfield a conçu le prototype de la salle blanche en 1966. Avant son invention, les premières salles blanches rencontraient souvent des problèmes liés aux particules et à une circulation d'air imprévisible.
Whitfield a conçu la salle blanche avec un flux d'air constant et rigoureusement filtré afin de garantir la propreté des lieux. La plupart des usines de fabrication de circuits intégrés de la Silicon Valley ont été construites par trois entreprises : MicroAire, PureAire et Key Plastics. Elles produisaient des unités à flux laminaire, des boîtes à gants, des salles blanches et des sas de décontamination, ainsi que des cuves chimiques et des établis pour la fabrication de circuits intégrés par voie humide. Ces trois entreprises ont également été pionnières dans l'utilisation du téflon pour les pistolets à air comprimé, les pompes chimiques, les épurateurs, les pistolets à eau et autres équipements nécessaires à la production de circuits intégrés. William (Bill) C. McElroy Jr. a occupé les fonctions de directeur de l'ingénierie, de superviseur du bureau d'études, de responsable assurance qualité/contrôle qualité et de concepteur pour ces trois entreprises. Ses conceptions ont permis de déposer 45 brevets originaux pour l'époque.
3. Principes de la circulation d'air en salle blanche
Les salles blanches contrôlent les particules en suspension dans l'air en utilisant des filtres HEPA ou ULPA, en utilisant les principes de flux d'air laminaire (flux unidirectionnel) ou turbulent (flux turbulent, non unidirectionnel).
Les systèmes à flux d'air laminaire ou unidirectionnel dirigent l'air filtré dans un flux constant vers le bas ou horizontalement vers des filtres situés sur le mur près du sol de la salle blanche, ou recirculés à travers des panneaux de plancher perforés surélevés.
Les systèmes à flux laminaire couvrent généralement plus de 80 % de la hauteur sous plafond des salles blanches afin de maintenir une pression d'air constante. Les filtres et les hottes à flux laminaire sont construits en acier inoxydable ou autres matériaux non érosifs pour empêcher la pénétration de particules en excès dans l'air. Le flux d'air turbulent, ou non unidirectionnel, utilise des hottes à flux laminaire et des filtres à vitesse non spécifique pour maintenir l'air en mouvement constant dans la salle blanche, même si ce mouvement n'est pas uniforme.
L'air turbulent est conçu pour capturer les particules en suspension et les projeter au sol, où elles pénètrent dans le filtre et quittent la salle blanche. Certains établissements ajoutent des salles blanches vectorielles : l'air est insufflé dans les angles supérieurs, des filtres HEPA en forme de ventilateur sont utilisés, ou des filtres HEPA classiques peuvent également être utilisés avec des bouches d'insufflation similaires. Les bouches de reprise d'air sont situées en bas, de l'autre côté. Le rapport hauteur/longueur de la salle est généralement compris entre 0,5 et 1. Ce type de salle blanche peut atteindre le niveau de propreté de classe 5 (classe 100).
Les salles blanches nécessitent un volume d'air important et sont généralement maintenues à une température et une humidité contrôlées. Afin de limiter les coûts liés aux variations de température ou d'humidité ambiantes, environ 80 % de l'air est recyclé (si les caractéristiques du produit le permettent). Cet air recyclé est d'abord filtré pour éliminer les particules contaminantes, tout en conservant une température et une humidité appropriées, avant de traverser la salle blanche.
Les particules en suspension dans l'air (contaminants) flottent dans l'air. La plupart se déposent lentement, et la vitesse de dépôt dépend de leur taille. Un système de traitement d'air bien conçu doit fournir simultanément de l'air frais et de l'air propre filtré recyclé à la salle blanche, et évacuer les particules de cette dernière. Selon l'opération, l'air prélevé dans la salle est généralement recyclé à travers le système de traitement d'air, où des filtres retiennent les particules.
Si le procédé, les matières premières ou les produits contiennent une forte concentration d'humidité, de vapeurs ou de gaz nocifs, cet air ne peut être recyclé dans la salle. Il est généralement rejeté dans l'atmosphère, puis de l'air 100 % frais est aspiré dans le système de la salle blanche et traité avant d'y pénétrer.
Le débit d'air entrant dans la salle blanche est strictement contrôlé, tout comme le débit d'air extrait. La plupart des salles blanches sont pressurisées, ce qui est obtenu en insufflant un débit d'air supérieur à celui extrait. Une pression trop élevée peut entraîner des fuites d'air sous les portes ou à travers les inévitables microfissures présentes dans toute salle blanche. La clé d'une conception réussie d'une salle blanche réside dans le positionnement optimal des entrées (insufflation) et sorties d'air.
Lors de la conception d'une salle blanche, l'emplacement des grilles d'insufflation et d'extraction (reprise d'air) est primordial. Les grilles d'entrée (plafond) et de reprise (niveau inférieur) doivent être situées de part et d'autre de la salle blanche. Si la protection de l'opérateur contre le produit est nécessaire, le flux d'air doit s'éloigner de lui. La FDA américaine et l'UE imposent des directives et des limites très strictes en matière de contamination microbienne ; des plénums entre le système de traitement d'air et le ventilateur-filtre, ainsi que des tapis adhésifs, peuvent également être utilisés. Dans les salles stériles de classe A, le flux d'air est unidirectionnel (ou laminaire) et s'effectue de haut en bas, garantissant ainsi l'absence de contamination de l'air avant son contact avec le produit.
4. Contamination de la salle blanche
La principale menace de contamination des salles blanches provient des utilisateurs eux-mêmes. Dans les industries médicale et pharmaceutique, le contrôle des micro-organismes est primordial, notamment ceux qui peuvent être prélevés sur la peau et se déposer dans l'air. L'étude de la flore microbienne des salles blanches est essentielle pour les microbiologistes et les responsables du contrôle qualité afin d'évaluer les tendances d'évolution, en particulier pour le dépistage des souches résistantes aux médicaments et la recherche de méthodes de nettoyage et de désinfection. La flore typique des salles blanches est principalement issue de la peau humaine, mais on y trouve également, en moindre quantité, des micro-organismes provenant d'autres sources, comme l'environnement et l'eau. Parmi les genres bactériens courants, on trouve Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium et Bacillus, et parmi les genres fongiques, Aspergillus et Penicillium.
Il existe trois aspects majeurs pour maintenir la propreté d'une salle blanche.
(1) La surface intérieure de la salle blanche et ses équipements internes
Le principe est que le choix des matériaux est important, mais le nettoyage et la désinfection quotidiens le sont encore plus. Afin de respecter les BPF et d'atteindre les spécifications de propreté, toutes les surfaces de la salle blanche doivent être lisses et étanches à l'air, et ne pas générer de pollution (absence de poussière et de débris). Elles doivent également être résistantes à la corrosion et faciles à nettoyer, car toute contamination favoriserait la prolifération microbienne. De plus, les surfaces doivent être robustes et durables, et ne pas se fissurer, se casser ou s'abîmer. Un large choix de matériaux est disponible, notamment les panneaux Dagad onéreux et le verre. Le verre est le choix le plus esthétique et le plus performant. Un nettoyage et une désinfection réguliers doivent être effectués conformément aux exigences des salles blanches, quel que soit leur niveau. La fréquence peut varier : après chaque intervention, plusieurs fois par jour, quotidiennement, tous les deux ou trois jours, une fois par semaine, etc. Il est recommandé de nettoyer et de désinfecter la table d'opération après chaque intervention, le sol quotidiennement, les murs hebdomadairement et l'espace tous les mois, selon le niveau de propreté de la salle blanche et les normes et spécifications établies. Un registre doit être tenu.
(2) Contrôle de l'air en salle blanche
En général, il est nécessaire de choisir une conception de salle blanche adaptée, d'effectuer une maintenance régulière et de procéder à une surveillance quotidienne. Une attention particulière doit être portée à la surveillance des bactéries en suspension dans les salles blanches pharmaceutiques. Ces bactéries sont extraites à l'aide d'un échantillonneur de bactéries en suspension qui prélève un certain volume d'air. Le flux d'air traverse une boîte de contact remplie d'un milieu de culture spécifique. La boîte de contact capture les micro-organismes, qui sont ensuite placés dans un incubateur pour dénombrer les colonies et calculer le nombre total de micro-organismes présents dans la salle. Les micro-organismes présents dans la couche laminaire doivent également être détectés à l'aide d'un échantillonneur de bactéries en suspension adapté. Le principe de fonctionnement est similaire à celui de l'échantillonnage spatial, à la différence que le point de prélèvement doit être situé dans la couche laminaire. Si de l'air comprimé est nécessaire dans la salle stérile, il est également indispensable de réaliser des analyses microbiologiques de cet air comprimé. À l'aide d'un détecteur d'air comprimé approprié, la pression de l'air comprimé doit être ajustée dans la plage adéquate afin de prévenir la destruction des micro-organismes et du milieu de culture.
(3) Exigences relatives au personnel en salle blanche
Le personnel travaillant en salle blanche doit suivre une formation régulière sur les principes de la maîtrise de la contamination. Il entre et sort de la salle blanche par des sas, des douches de décontamination et/ou des vestiaires, et doit porter des vêtements spécialement conçus pour couvrir la peau et les contaminants naturellement présents sur le corps. Selon la classification ou la fonction de la salle blanche, les vêtements du personnel peuvent se limiter à une protection simple, comme une blouse et une cagoule de laboratoire, ou être entièrement couverts, ne laissant aucune partie du corps découverte. Ces vêtements sont utilisés pour empêcher la libération de particules et/ou de micro-organismes provenant du corps du porteur et la contamination de l'environnement.
Les vêtements utilisés en salle blanche ne doivent libérer ni particules ni fibres afin de prévenir toute contamination de l'environnement. Ce type de contamination du personnel peut réduire les performances des produits dans les industries des semi-conducteurs et pharmaceutiques, et entraîner des infections croisées entre le personnel médical et les patients dans le secteur de la santé, par exemple. L'équipement de protection individuelle (EPI) pour salles blanches comprend des vêtements de protection, des bottes, des chaussures, des tabliers, des couvre-barbes, des charlottes, des masques, des blouses de travail, des surblouses, des gants, des doigtiers, des manchons et des couvre-chaussures et couvre-bottes. Le type de vêtements utilisé doit être adapté au type de salle blanche et à la catégorie de produits. Les salles blanches de classe inférieure peuvent nécessiter des chaussures spéciales à semelles parfaitement lisses, antidérapantes. Toutefois, pour des raisons de sécurité, ces semelles ne doivent présenter aucun risque de glissade. Le port de vêtements de salle blanche est généralement obligatoire pour entrer en salle blanche. Pour une salle blanche de classe 10 000, une simple blouse de laboratoire, une charlotte et des couvre-chaussures suffisent. Pour une salle blanche de classe 1000, une combinaison intégrale, des vêtements de protection à fermeture éclair, des lunettes de protection, un masque, des gants et des couvre-bottes sont requis. De plus, le nombre de personnes dans la salle blanche doit être contrôlé, avec une moyenne de 4 à 6 m²/personne, et l'opération doit être effectuée avec précaution, en évitant les mouvements amples et rapides.
5. Méthodes de désinfection couramment utilisées pour les salles blanches
(1) Désinfection aux UV
(2) Désinfection à l'ozone
(3). Les désinfectants pour la stérilisation au gaz comprennent le formaldéhyde, l'époxyéthane, l'acide peroxyacétique, l'acide carbolique et les mélanges d'acide lactique, etc.
(4) Désinfectants
Les désinfectants courants comprennent l'alcool isopropylique (75 %), l'éthanol (75 %), le glutaraldéhyde, la chlorhexidine, etc. La méthode traditionnelle de désinfection des salles stériles dans les usines pharmaceutiques chinoises consiste à utiliser la fumigation au formaldéhyde. Les usines pharmaceutiques étrangères estiment que le formaldéhyde est nocif pour la santé. Elles utilisent désormais généralement la pulvérisation de glutaraldéhyde. Le désinfectant utilisé dans les salles stériles doit être stérilisé et filtré à travers une membrane de 0,22 µm sous une hotte à flux laminaire.
6. Classification des salles blanches
Les salles blanches sont classées selon le nombre et la taille des particules autorisées par volume d'air. Les grandes valeurs, telles que « Classe 100 » ou « Classe 1000 », font référence à la norme FED-STD-209E, qui indique le nombre de particules de 0,5 µm ou plus autorisées par pied cube d'air. Cette norme autorise également l'interpolation ; par exemple, le laboratoire SNOLAB est maintenu en bon état de fonctionnement pour une salle blanche de classe 2000. Des compteurs de particules atmosphériques à diffusion de lumière discrète sont utilisés pour déterminer la concentration de particules en suspension dans l'air, de taille égale ou supérieure à une valeur spécifiée, à un emplacement d'échantillonnage précis.
La valeur décimale se réfère à la norme ISO 14644-1, qui spécifie le logarithme décimal du nombre de particules de 0,1 µm ou plus autorisé par mètre cube d'air. Ainsi, par exemple, une salle blanche de classe ISO 5 a un maximum de 10⁵ particules/m³. Les normes FS 209E et ISO 14644-1 supposent toutes deux une relation logarithmique entre la taille et la concentration des particules. Par conséquent, une concentration nulle de particules n'existe pas. Certaines classes ne requièrent pas de tests pour certaines tailles de particules, car leur concentration est trop faible ou trop élevée pour être exploitable en pratique, mais ces blancs ne doivent pas être considérés comme nuls. Puisqu'un mètre cube équivaut approximativement à 35 pieds cubes, les deux normes sont sensiblement équivalentes pour la mesure des particules de 0,5 µm. L'air intérieur ordinaire correspond approximativement à la classe 1 000 000 ou à la norme ISO 9.
Les normes ISO 14644-1 et ISO 14698 sont des normes non gouvernementales élaborées par l'Organisation internationale de normalisation (ISO). La première s'applique aux salles blanches en général ; la seconde aux salles blanches où la biocontamination peut poser problème.
Les organismes de réglementation actuels comprennent : l’ISO, l’USP 800 et la norme fédérale américaine 209E (ancienne norme, toujours en vigueur). La loi sur la qualité et la sécurité des médicaments (DQSA) a été promulguée en novembre 2013 afin de lutter contre les décès et les effets indésirables graves liés à la préparation magistrale de médicaments. La loi fédérale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (FD&C Act) établit des directives et des politiques spécifiques pour les formulations à usage humain. L’article 503A est supervisé par du personnel autorisé (pharmaciens/médecins) par des organismes étatiques ou fédéraux compétents. L’article 503B concerne les établissements sous-traitants et exige la supervision directe d’un pharmacien agréé ; l’établissement n’a pas besoin d’être une pharmacie agréée. Les établissements obtiennent leur agrément auprès de la Food and Drug Administration (FDA).
Les directives BPF de l'UE sont plus strictes que les autres directives et exigent que la salle blanche atteigne les taux de particules en fonctionnement (pendant la production) et au repos (lorsqu'aucune production n'a lieu mais que le système de traitement d'air de la salle est en marche).
8. Questions de novices en laboratoire
(1) Comment entre-t-on et sort-on d'une salle blanche ? Les personnes et les marchandises entrent et sortent par des entrées et sorties distinctes. Les personnes entrent et sortent par des sas (certains sont équipés de douches de décontamination) ou sans sas, et portent un équipement de protection individuelle (EPI) tel que cagoules, masques, gants, bottes et vêtements de protection. Ceci afin de minimiser et de bloquer les particules introduites par les personnes entrant dans la salle blanche. Les marchandises entrent et sortent de la salle blanche par le quai de chargement.
(2) La conception des salles blanches présente-t-elle des particularités ? Les matériaux de construction doivent éviter toute production de particules ; un revêtement de sol époxy ou polyuréthane est donc privilégié. Les panneaux de cloison et de plafond sont en acier inoxydable poli ou en acier doux thermolaqué. Les angles droits sont évités grâce à des surfaces courbes. Tous les joints entre les angles et le sol, ainsi qu’entre les angles et le plafond, doivent être scellés avec un mastic époxy afin d’empêcher tout dépôt ou génération de particules. L’équipement des salles blanches est conçu pour minimiser la contamination de l’air. Seuls des balais et des seaux spécialement conçus doivent être utilisés. Le mobilier des salles blanches doit également être conçu pour minimiser la production de particules et être facile à nettoyer.
(3) Comment choisir le désinfectant approprié ? Tout d'abord, une analyse environnementale doit être réalisée afin de confirmer le type de micro-organismes contaminants par le biais d'une surveillance environnementale. L'étape suivante consiste à déterminer quel désinfectant est capable d'éliminer un nombre connu de micro-organismes. Avant de procéder à un test de létalité par temps de contact (méthode de dilution en tube à essai ou méthode sur matériau de surface) ou à un test AOAC, les désinfectants existants doivent être évalués et leur adéquation confirmée. Pour éliminer les micro-organismes en salle blanche, il existe généralement deux types de mécanismes de rotation des désinfectants : ① Rotation d'un désinfectant et d'un sporicide, ② Rotation de deux désinfectants et d'un sporicide. Une fois le système de désinfection déterminé, un test d'efficacité bactéricide peut être réalisé afin de servir de base à la sélection des désinfectants. Après la réalisation du test d'efficacité bactéricide, un essai sur le terrain est nécessaire. Il s'agit d'un moyen important de vérifier l'efficacité du mode opératoire normalisé (SOP) de nettoyage et de désinfection ainsi que du test d'efficacité bactéricide du désinfectant. Au fil du temps, des micro-organismes auparavant non détectés peuvent apparaître, et les processus de production, le personnel, etc. peuvent également changer ; il est donc nécessaire de revoir régulièrement les procédures opérationnelles normalisées de nettoyage et de désinfection afin de confirmer si elles sont toujours applicables à l'environnement actuel.
(4) Couloirs propres ou couloirs sales ? Les poudres telles que les comprimés ou les gélules sont utilisées dans les couloirs propres, tandis que les médicaments stériles, les médicaments liquides, etc., sont utilisés dans les couloirs sales. Généralement, les produits pharmaceutiques à faible teneur en humidité, tels que les comprimés ou les gélules, sont secs et poussiéreux, ce qui augmente considérablement le risque de contamination croisée. Si la différence de pression entre la zone propre et le couloir est positive, la poudre risque de s'échapper de la salle vers le couloir et d'être ensuite transférée vers la salle propre suivante. Heureusement, la plupart des préparations sèches ne favorisent pas la croissance microbienne. C'est pourquoi, en règle générale, les comprimés et les poudres sont fabriqués dans des installations à couloirs propres, car les micro-organismes présents dans le couloir ne peuvent pas y trouver un environnement propice à leur développement. Cela signifie que la salle est en dépression par rapport au couloir. Pour les produits pharmaceutiques stériles (transformés), aseptiques ou à faible charge microbienne et les produits liquides, les micro-organismes trouvent généralement des milieux de culture favorables à leur développement. Dans le cas des produits stériles transformés, un seul micro-organisme peut avoir des conséquences catastrophiques. C’est pourquoi ces installations sont souvent conçues avec des couloirs non étanches, l’objectif étant d’empêcher les micro-organismes potentiels de pénétrer dans les salles blanches.
Date de publication : 20 février 2025